Het optimaliseren en uniformiseren van farmacotherapiebeleid en het doelmatig inzetten van geneesmiddelen bij (kwetsbare) ouderen in de regio Noord- en Midden-Limburg.
Het optimaliseren en uniformiseren van farmacotherapiebeleid en het doelmatig inzetten van geneesmiddelen bij (kwetsbare) ouderen in de regio Noord- en Midden-Limburg.
De reactie op geneesmiddelen kan sterk verschillen tussen patiënten. Een deel van deze verschillen kan worden verklaard door variatie in het genetisch profiel van patiënten.
Het genotype is de erfelijke informatie over een bepaalde eigenschap van een individu. Deze informatie bevindt zich in de genen. Een persoon heeft van een gen twee kopieën (allelen), één op elk van de chromosomen van een chromosomenpaar. De combinatie van nucleotiden van beide allelen vormen samen het genotype.
In het DNA komen veranderingen in de volgorde van nucleotiden voor. Deze volgordeverandering noemen we genetische variatie. Genetische variaties kunnen er toe leiden dat allelen coderen voor niet of minder actieve eiwitten. Veranderingen die bij < 1 % van de mensen voorkomen, worden mutaties genoemd. Als een gen variant bij ≥ 1% van de bevolking voorkomt, spreekt men van een genetisch polymorfisme.
Het fenotype geeft aan wat de uiteindelijke verschijningsvorm van een bepaald genotype is. Dit kan de functionaliteit van een eiwit (bijvoorbeeld de metabole activiteit van een enzym) betreffen, maar ook de verschijningsvorm van een ziekte. Het fenotype vloeit voort uit het genotype dat men bezit, de mate van expressie van desbetreffend gen en omgevingsfactoren, zoals comedicatie, voeding en ziektetoestand.
Een groot deel van de geneesmiddelen wordt gemetaboliseerd in de lever. Cytochroom 450 enzymen (CYP450-enzymen) zijn leverenzymen die betrokken zijn bij de afbraak van 80% van alle geneesmiddelen. Het enzym CYP3A4 is betrokken bij het metabolisme van ongeveer 40% van alle voorgeschreven geneesmiddelen en CYP2D6 bij circa 25% van alle geneesmiddelen. Andere CYP450 leverenzymen zijn o.a. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A5.
Genetische polymorfismen kunnen de metabole activiteit van CYP450-enzymen significant beïnvloeden, waardoor dosisaanpassingen nodig kunnen zijn. Op basis van de metabole activiteit onderscheidt men voor CYP450-enzymen vier verschillende fenotypen:
Bij een hoge metabole enzymactiviteit wordt een geneesmiddel dat substraat is voor het betreffende CYP-enzym sneller omgezet in zijn metaboliet. Hierdoor kan de werkzaamheid van een geneesmiddel afnemen, of juist toenemen in geval van een pro-drug (een voorloper van een geneesmiddel dat na toediening in het lichaam wordt omgezet in de farmacologisch actieve stof).
Bij verminderde activiteit van het metaboliserende enzym kunnen bijwerkingen eerder optreden door verhoogde plasmaconcentraties, of kan een geneesmiddel niet of minder werkzaam zijn als het een pro-drug betreft.
Het verschil in metabole capaciteit kan dus therapeutische consequenties hebben wanneer de plasmaspiegel sterk gerelateerd is aan het effect of het optreden van bijwerkingen. Een aanpassing van de standaarddosis, extra monitoring of keuze voor een ander geneesmiddel kan dan nodig zijn.
Aangezien het genotype slechts voor een deel de metabole capaciteit bepaalt, zijn adviezen voor dosisaanpassing op basis van het genotype enkel een handvat om de gewenste plasmaconcentratie te bereiken. Voor geneesmiddelen waarvoor monitoring gebruikelijk is en plasmaspiegel voorspellend is voor effect of bijwerkingen, kan therapeutic drug monitoring (TDM) nuttig zijn om de dosering te optimaliseren.
Vooral van CYP2D6, CYP2C9 en CYP2C19 zijn vele polymorfismen bekend. Deze polymorfismen kunnen leiden tot veranderingen in het metabolisme van geneesmiddelen die substraat zijn voor deze enzymen. Bij een bekend farmacogenetisch profiel kan bij volgende geneesmiddelen een dosisaanpassing of extra monitoring vereist zijn, of kan gebruik het beste vermeden worden:
Indien polymorfismen bekend zijn, is het belangrijk om deze als contra-indicatie in te voeren in het gebruikte voorschrijfsysteem, zodat het systeem op deze polymorfismen kan bewaken. Daarnaast kan contact op genomen worden met de apotheker voor nader doseeradvies.
Met farmacogenetisch onderzoek kan het genotype van een bepaald metaboliserend leverenzym vastgesteld worden. Nadat het genotype vastgesteld is, zal de testende instantie hier ook een fenotype aan koppelen (PM, IM, EM of UM).
Farmacogenetisch onderzoek wordt toegepast om de therapie voor de individuele patiënt te verbeteren. Bij bekend farmacogenetisch profiel kan de (aanvangs)dosering bijvoorbeeld aangepast worden. In dit geriatrisch formularium worden doseringsadviezen per CYP450 fenotype vermeld indien deze afwijken van de standaarddosis.
Voor meer informatie over farmacogenetica en het aanvragen van farmacogenetisch onderzoek verwijzen wij u naar de website van het Erasmus Medisch Centrum (klik hier).
De metabole activiteit van CYP450-enzymen zijn voortdurend aan veranderingen onderhevig onder invloed van (patho)fysiologische processen, invloeden uit de omgeving (vb. roken), leeftijd, dieet en geneesmiddelen.
Enzyminductie
De capaciteit van metaboliserende CYP450-enzymen kan toenemen bij herhaalde toediening van bepaalde farmaca, voedselbestanddelen en stoffen uit het milieu. Dit wordt inductie genoemd en is het gevolg van een toegenomen synthese van enzymen als reactie op de bloottelling aan bepaalde stoffen. Het effect is pas een paar dagen na ‘blootstelling’ waarneembaar en bereikt een evenwicht na 2-3 weken. Omgekeerd geldt dat het nog enkele weken duurt voordat het inducerende effect helemaal verdwenen is nadat blootstelling aan de inductor gestopt is.
Enzymremming
De capaciteit van metaboliserende CYP450-enzymen kan geremd worden. In tegenstelling tot enzyminductie laat het effect van enzymremming zich direct gelden. Als twee stoffen voor dezelfde bindingsplaats op een CYP450-enzym competeren, kan dit leiden tot een vermindering van het metabolisme van een van beide stoffen. Het remmende effect is doorgaans reversibel en kan enkele dagen aanhouden nadat het farmacon uit het lichaam verdwenen is. Er zijn echter ook stoffen die langdurig metaboliserende enzymen remmen. Klik hier voor de Drug Interactions Flockchart Table.
Tabel 1: voorbeelden van substraten, remmers en inductoren van de belangrijkste CYP450-enzymen.
Bij de remmers is een kleurcode gebruikt. Rood: sterk (AUC > 5x hoger, of klaring > 80% lager). Blauw: matig (AUC > 2x hoger, of klaring 50-80% lager). Groen: zwak (AUC 1,25-2x hoger of klaring 20-50% lager).
|
CYP-enzym |
Substraat |
Remmer |
Inductor |
|
CYP1A2 |
clozapine
|
ciprofloxacine |
roken |
|
CYP2C9 |
fenytoïne |
fluconazol
|
carbamazepine |
|
CYP2C19 |
escitalopram |
- |
- |
|
CYP2D6 |
amitriptyline |
bupropion |
dexamethason |
|
CYP3A4 |
tacrolimus
|
ritonavir |
fenytoïne |
Legenda
Bronnen
Referenties klik hier
Auteurs
Lieke van Dinter (masterstudente farmacie), Suzanne Dittrich (ziekenhuisapotheker), René Beaumont (specialist ouderengeneeskunde), Sara Bours-de Die (ANIOS ouderengeneeskunde), vakgroep Klinische Geriatrie, Luba Mensing (specialist ouderengeneeskunde), Anne Visser (AIOS ouderengeneeskunde), Sandra Voermans-Boekhorst (verpleegkundig specialist ouderengeneeskunde), Marie-Renée Pijnaker-Wientjens (apotheker)
Revisiedatum
15 april 2022
Contact
Voor inhoudelijke vragen en/of opmerkingen kunt u contact opnemen via transmuralefarmacie@viecuri.nl.
Farmacogenetica: Farmacogenetica, genetica, CYP-enzymen, Cytochroom P450 enzymen, leverenzymen, polymorfisme, poor metabolizer, PM, intermediate metabolizer, IM, extensive metabolizer, EM, normal metabolizer, NM, ultrarapid metabolizer, UM, CYP